Le prime notizie della chiesa si hanno dal diario di Antonio Pietro del Schiavo, cronista romano del primo '400, dove viene citata la cappella di S. Maria del Riposo. E' probabile, comunque, che assai prima della nascita della cappella, ci sia stata un'edicola con l'immagine della Madonna posta forse in quel luogo in memoria di un antico cimitero sacro, divenuta poi un'immagine miracolosa per le molte grazie esaudite ai viandanti ed ai pellegrini che qui sostavano per rinfrancarsi e dire una preghiera prima di proseguire il proprio cammino.

Fu allora che si volle costruire la cappella dedicata alla Madonna del Riposo. Nella seconda metà del 500 i Papi Pio IV e Pio V provvidero al restauro e all'ampliamento della costruzione originaria (avancorpo, secondo locale, per la sagrestia e, forse, le due stanze sovrastanti la sagrestia). Papa Pio V fece adattare a proprio uso un casale che sorgeva alle spalle della chiesa, fatto demolire, in seguito ad una intensiva urbanizzazione, nel 1953, del quale ci rimane soltanto lo splendido potale bugnato di travertino visibile sul lato sinistro.

All'interno della piccola chiesa troviamo, sopra l'altare, l'affresco della Madonna col Bambino, probabilmente di epoca rinascimentale, mentre le pitture di contorno, compresi il trono e gli angeli che fanno da sfondo, sono sicuramente di epoca successiva. Gli angeli ai piedi delle nicchie possono essere opera di allievi di bottega manieristica.

La volta a cupola sopra l'altare presenta un affresco di stile sei-settecentesco raffigurante l'incoronazione della vergine.

Non è possibile invece datare il paliotto dell'altare realizzato con marmi pregiati con agli angoli i gigli Farnese.

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